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遺伝子診断

遺伝子診断の実際

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遺伝子の変化を見る直接診断

 

 「遺伝子の傷~突然変異~」で紹介した遺伝子の変化を、「遺伝子やDNAを目で見る」で説明した方法を使ってみれば、遺伝子診断になります。遺伝子の変化の有無を直接に見るので、直接診断です。遺伝子の欠失はもちろん、部分的な欠失でも、ある程度の大きさがあれば、PCRやサザン法で一見してわかります。

 

 たとえば、正常ならある大きさのバンドがあるのに、患者ではかけていたり短くなっていれば、欠失や部分的な欠失が起きたのです。デュシェンヌ型の筋ジストロフィーは欠失が多いことで有名ですが、多数のエキソンを含む巨大なジストロフィン遺伝子を、いくつかの区分に分けてPCRで増幅することで、欠失を診断します。

 

 逆に挿入がある場合にも、同じ方法で診断できます。戸田(現大阪大学教授)がクローン化に成功した、福山型の筋ジストロフィーは、原因遺伝子に3kbのDNA断片が割り込むこと(挿入)で、遺伝子の機能が失われていました。正常に比べて3kbだけ長いDNA断片が検出されます。

 

 もっと小さな構造の変化、たとえば2塩基が欠失していたとか、1塩基の挿入があるなどという場合には、塩基の置換(AがCに変わったなど)の検出と同様に、塩基配列を調べる必要があります。1塩基の置換のために、XYなのに女性になった場合があります。

 

DNA多型による間接診断

 

 間接診断は、遺伝子の変化がわからないとか、そもそも原因遺伝子がクローン化されていない、などという場合に使います。遺伝子の近くまたは内部にあるDNA多型を使い、その多型の伝わり方を見ることで、病気の原因となっている(傷のある)対立遺伝子もいっしょに伝わって(連鎖して)いる前提で、診断するわけです。

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 たとえば父が患者で、原因遺伝子の近くにある多型がABのヘテロというだけでは、傷のある対立遺伝子の近くにある(連鎖している)多型が、AなのかBなのかわかりません。母がAAのホモで、生まれた子が発病して多型がABなら、傷のある対立遺伝子と連鎖した多型はBで、いっしょに父から伝わったとわかります。その情報があれば次の子が生まれる際に、ABなら患者、AAなら正常と予測できるのです。

 

 間接診断では、原因である傷のある対膣遺伝子と、診断に使うDNA多型との距離が問題となります。距離が離れていると、患者である父が精子をつくる際に、多型と遺伝子の間でキアズマが生じる可能性が出てきます(母が患者でも同じ)。「遺伝地図とはなにか」で説明したように、10cMだけ離れているのなら10%の確率でAとBが入れ替わり、AAなのに子供は患者という誤診が起きるのです。5cMならば5%です。このような誤診を避けるためには、できるだけ遺伝子に近い多型を使うことと、できれば両側から原因遺伝子を挟む位置にある2つの多型を使います。

 

 Aと遺伝子を間でキアズマが生じると、反対側の多型がRからSに変わるので、わかります。誤診が起きるのは、原因遺伝子と両側の多型との間で、それぞれキアズマが生じた場合です。片側が10cM、反対側が1cM離れた多型なら、誤診の確率は10%と1%の積で0.1%になります。出生前診断に間接法を使う場合には、この程度の信頼度はほしいところです。

 

 SNPの探索が進んでいます。ゲノム計画で発見されたものだけでも140万種類です。これが既存のマイクロサテライトなどに加わると、誤診率は10万分の1などというレベルの間接診断が実現するのではないでしょうか(両側それぞれ0.32cMほどの距離に多型があれば可能)。

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